مقدمه
دوعامل جریان توسعه دارو در نانو ساختارها را پیش می‌برد: شكل‌بندی دارو و مسیر اجرا. شكل‌بندی‌های جدید دارویی كه از علم مواد و فناوری نانو گرفته شده است، منجر به ایجاد ذرات نانو، لیپوزوم ها، میسل ها، دندیمرها، كریستال‌های مایع، هیدروژل‌ها، پلیمرهای نشان دار مولكولی، تركیب پلی مرهای سنتزی ومولكولهای زیستی شده است[1].در طول سال‌های اخیر میسل‌های نرمال5 به عنوان ناقلین دارویی مورد توجه خاص بوده‌اند.خصوصیت آن‌ها در حل كردن مواد نامحلول در هسته ی آب گریز خود این امكان را به آن‌ها داده است كه درمورد داروهای مختلف آب گریز و نیز داروهایی كه اثرات جانبی قوی دارند از آن‌ها به عنوان عامل انتقال این مواد استفاده كنند.به عنوان مثال به تازگی انتقال داروی ضد سرطان دوكسوروبیسین به‌وسیله‌ی میسل‌ها مورد بررسی قرار گرفته است[2]. میسل‌های معكوس نیز به عنوان ناقلین داروهای آب دوست مورد توجه دانشمندان قرار گرفته‌اند. استفاده از نانوامولسیون‌های حاوی میسل‌های معكوس بارگذاری شده با داروی آب دوست، به عنوان روش جدیدی برای نانو پوشش دهی مواد آب دوست ارایه شده است. نانوامولسیون‌ها به عنوان امولسیون‌هایی در مقیاس نانو تعریف می‌شوند و تشكیل یك محلول كاملا مقاوم را می‌دهند.آن‌ها با میكروامولسیون‌ها متفاوت اند. میكروامولسیون‌ها از نظر سینتیكی كم ثبات اند[3].
2- ماده ی فعال سطحی 6، میسل نرمال و میسل معكوس
مواد فعال سطحی، مولكولهای دوگانه دوستی هستند كه ازیك قسمت قطبی آب دوست كه به عنوان گروه سر نامیده می‌شود و یك بخش غیرقطبی هیدروكربنی آب گریز كه گروه دم نامیده می‌شود، تشكیل شده‌اند.این مولكول‌ها در بالاتر از غلظت خاصی كه غلظت بحرانی میسلی شدن نامیده می‌شود به صورت تجمعات سازمان یافته‌ای به نام میسل خود تجمعی می‌كنند. میسل‌ها دو دسته هستند؛ در یك محیط آبی یا حلال قطبی دم‌های آب گریز طوری گرد هم جمع می‌شوند كه تماسشان با آب به حداقل می‌رسد و سرهای آب دوست به سمت بیرون به طوری كه بیشترین تماس با آب را داشته باشند قرار می‌گیرند. این نوع میسل را میسل نرمال می‌نامند[4]. در حلال‌های غیر آبی و غیر قطبی حالت عكس اتفاق می‌افتد. یعنی گروه‌های سر قطبی به سمت داخل و گروه‌های آب گریز به سمت بیرون جهت‌گیری می‌كنند. میسل حاصل را میسل معكوس می‌نامند[5].شكل 1 این سه مفهوم را به خوبی نشان می‌دهد.
3- فرآیند تولید نانوامولسیون ها
فرایند تولید نانوامولسیون‌ها 2دسته است: در دسته ی اول از فرآیندهای با انرژی بالا استفاده می‌كنند.گروه دوم طی فرآیندهای كم انرژی، با استفاده از خصوصیات فیزیكوشیمیایی ذاتی مواد فعال سطحی تشكیل می‌شوند. استفاده از روش دوم برای رسانش دارویی، علاوه‌بر كم انرژی بودن فرآیند، از تخریب دارو در طول فرآیندهای رسیدن به محل موردنظر، محافظت می‌كند.ازمیان روش‌های با انرژی پایین می‌توان به 2 روش اشاره كرد:
1- روش تولید خودبه‌خودی امولسیون‌ها و 2- روش دمای تغییر فاز[3].
مطالعات نشان داده است كه این 2 روش سیستم‌های بسیار نزدیكی هستند.اما تمركز در این مقاله بیشتر بر روی روش دمای تغییر فاز است.
4- روش دمای تغییر فاز (PIT)
روش دمای تغییر فاز یكی از بهترین روش‌های قابل دسترس برای انتخاب امولسیون كننده‌ها است. دمای تغییر فاز دمایی است كه در آن امولسیون از نوع آب در روغن W/O) ) به نوع روغن در آب (O/W) تبدیل می‌شود [6]. در واقع اساس این فرآیند بر این حقیقت استوار است كه تشكیل امولسیون از مواد فعال سطحی به‌وسیله‌ی دما قابل كنترل است. در دماهای پایین مولكولهای دوگانه دوستی مانند مواد فعال سطحی، حلالیتشان در آب بیشتر است و ماكرو امولسیون‌های روغن در آب تشكیل می‌دهند و در دماهای بالا حلالیتشان در روغن افزایش می‌یابد و ماكرو امولسیون‌های آب در روغن تشكیل می‌دهند[3].مطابق مطالعه ی دانشمندان مهاجرت مولكولهای دوگانه دوست از فاز روغن به فاز آب با تغییر ناگهانی دما امكان‌پذیر است[7].به عبارت دیگر زمانی كه سیستم در آغاز در دمایی بالاتر از دمای PIT است و به‌وسیله‌ی آب ناگهان رقیق می‌شود و دمایش به پایین‌تراز دمای PIT می‌رسد، یك تغییر ناگهانی در فاز اتفاق می‌افتد و از حالت آب در روغن به حالت روغن در آب تبدیل می‌شود[3].
5- تعیین PIT
به‌وسیله‌ی چندین روش تعیین می‌شود. یكی روش چشمی است. در بالای این دما امولسیون رقیق و آبكی است.در پایین این دما امولسیون سفید، كدر و غلیظ است. همچنین می‌توان این دما را به‌وسیله‌ی هدایت سنجی اندازه گرفت. روش سوم تعیین به‌وسیله‌ی pH است. در بالای این دما PH ناپایدار است. اما در پایین این دما كاملا ثابت است. در واقع در بالای این دما pH روغن را اندازه می‌گیریم و برای اندازه‌گیری pH باید نیروی یونی و هدایت داشته باشیم كه روغن هیچ كدام را ندارد[6].
6- استفاده از PIT در تهیه ی نانوامولسیون‌های حاوی میسل‌های معكوس
عیب روش دمای تغییر فاز این است كه در طی آن تنها نانوامولسیون‌های روغن در آب تشكیل می‌شود و بنابراین این نانوامولسیون‌ها تنها قادرند كه مولكولهای آب گریز را بارگذاری كنند[6]. اما به تازگی دانشمندان با استفاده از این روش نانوامولسیون‌های حاوی میسل‌های معكوس تهیه كرده‌اند.این سیستم قادر به بارگذاری داروهای آب دوست و انتقال آن به بدن است.این راهكار حلالیت مولكولهای آب دوست در روغن، در قالب یك سیستم میسلی معكوس مقاوم است.كارهای قبلی كه در این زمینه گزارش شده است شامل استفاده ی گسترده از پلی مر ها، حلال‌های آلی و روش‌های پرانرژی است. با این همه نانوپوشش دهی مواد آب دوست هنوز بحث برانگیز است و جای كار دارد [3].
در مطالعه این دانشمندان با استفاده از یك ماده ی فعال سطحی چربی دوست، یك محلول با میسل‌های معكوس تهیه می‌شود. داروی آب دوست مورد نظر به آن اضافه می‌شود. خاصیت آب دوستی دارو باعث می‌شود كه این داروها در داخل میسل‌های معكوس جای گیرند.به طور جداگانه یك ماده ی فعال سطحی دیگر، آب و روغن در مقادیر مشخص با هم مخلوط می‌شوند.سپس دما به آرامی بالا می‌رود. (دمای PIT قبلا برای این محلول اندازه گرفته شده است). محلول میسل‌های معكوس تشكیل شده در روغن كه دارو درون آن‌ها بارگذاری شده بود، به این سیستم گرم اضافه می‌شود. سپس یك رقت ناگهانی با آب در دمای اتاق صورت می‌گیرد. نتیجه تشكیل نانوامولسیون‌های تك تفرقی و بارگذاری شده ی دارویی با قطر ذرات 10 تا 20 نانومتر است. محلول‌های به دست آمده از این روش، تا ماه‌ها پایدار هستند و اثبات شده است كه به خاطر شكل خاصی كه دارند، به‌وسیله‌ی سیستم ایمنی بدن قابل‌شناسایی نیستند. شكل 2 فرآیند تولید این سیستم را به خوبی نشان می‌دهد[3].
7- جمع‌بندی
تهیه ی نانوامولسیون‌ها ی حاوی میسل‌های معكوس بارگذاری شده با مواد آب دوست به‌وسیله‌ی روش كم انرژی PIT پیشنهادی قوی برای انتقال داروهای آب دوست به بدن است. نانوامولسیون‌های به دست آمده از این روش مقاوم اند و زمانی كه با مواد دارویی مناسب بارگذاری شوند با آن‌ها سازگارند.به علاوه این نانوسیستم‌ها به خاطر شكل خاصی كه دارند به‌وسیله‌ی سیستم ایمنی قابل‌شناسایی نیستند.نانوامولسیون‌های تشكیل شده از روش دمای تغییر فاز تا ماه‌ها پایدارند و اندازه ی قطر ذرات آن‌ها 10 تا 20 نانومتر است.
منبع: ستاد توسعه فناوری نانو
دوعامل جریان توسعه دارو در نانو ساختارها را پیش می‌برد: شكل‌بندی دارو و مسیر اجرا. شكل‌بندی‌های جدید دارویی كه از علم مواد و فناوری نانو گرفته شده است، منجر به ایجاد ذرات نانو، لیپوزوم ها، میسل ها، دندیمرها، كریستال‌های مایع، هیدروژل‌ها، پلیمرهای نشان دار مولكولی، تركیب پلی مرهای سنتزی ومولكولهای زیستی شده است[1].در طول سال‌های اخیر میسل‌های نرمال5 به عنوان ناقلین دارویی مورد توجه خاص بوده‌اند.خصوصیت آن‌ها در حل كردن مواد نامحلول در هسته ی آب گریز خود این امكان را به آن‌ها داده است كه درمورد داروهای مختلف آب گریز و نیز داروهایی كه اثرات جانبی قوی دارند از آن‌ها به عنوان عامل انتقال این مواد استفاده كنند.به عنوان مثال به تازگی انتقال داروی ضد سرطان دوكسوروبیسین به‌وسیله‌ی میسل‌ها مورد بررسی قرار گرفته است[2]. میسل‌های معكوس نیز به عنوان ناقلین داروهای آب دوست مورد توجه دانشمندان قرار گرفته‌اند. استفاده از نانوامولسیون‌های حاوی میسل‌های معكوس بارگذاری شده با داروی آب دوست، به عنوان روش جدیدی برای نانو پوشش دهی مواد آب دوست ارایه شده است. نانوامولسیون‌ها به عنوان امولسیون‌هایی در مقیاس نانو تعریف می‌شوند و تشكیل یك محلول كاملا مقاوم را می‌دهند.آن‌ها با میكروامولسیون‌ها متفاوت اند. میكروامولسیون‌ها از نظر سینتیكی كم ثبات اند[3].
2- ماده ی فعال سطحی 6، میسل نرمال و میسل معكوس
مواد فعال سطحی، مولكولهای دوگانه دوستی هستند كه ازیك قسمت قطبی آب دوست كه به عنوان گروه سر نامیده می‌شود و یك بخش غیرقطبی هیدروكربنی آب گریز كه گروه دم نامیده می‌شود، تشكیل شده‌اند.این مولكول‌ها در بالاتر از غلظت خاصی كه غلظت بحرانی میسلی شدن نامیده می‌شود به صورت تجمعات سازمان یافته‌ای به نام میسل خود تجمعی می‌كنند. میسل‌ها دو دسته هستند؛ در یك محیط آبی یا حلال قطبی دم‌های آب گریز طوری گرد هم جمع می‌شوند كه تماسشان با آب به حداقل می‌رسد و سرهای آب دوست به سمت بیرون به طوری كه بیشترین تماس با آب را داشته باشند قرار می‌گیرند. این نوع میسل را میسل نرمال می‌نامند[4]. در حلال‌های غیر آبی و غیر قطبی حالت عكس اتفاق می‌افتد. یعنی گروه‌های سر قطبی به سمت داخل و گروه‌های آب گریز به سمت بیرون جهت‌گیری می‌كنند. میسل حاصل را میسل معكوس می‌نامند[5].شكل 1 این سه مفهوم را به خوبی نشان می‌دهد.
3- فرآیند تولید نانوامولسیون ها
فرایند تولید نانوامولسیون‌ها 2دسته است: در دسته ی اول از فرآیندهای با انرژی بالا استفاده می‌كنند.گروه دوم طی فرآیندهای كم انرژی، با استفاده از خصوصیات فیزیكوشیمیایی ذاتی مواد فعال سطحی تشكیل می‌شوند. استفاده از روش دوم برای رسانش دارویی، علاوه‌بر كم انرژی بودن فرآیند، از تخریب دارو در طول فرآیندهای رسیدن به محل موردنظر، محافظت می‌كند.ازمیان روش‌های با انرژی پایین می‌توان به 2 روش اشاره كرد:
1- روش تولید خودبه‌خودی امولسیون‌ها و 2- روش دمای تغییر فاز[3].
مطالعات نشان داده است كه این 2 روش سیستم‌های بسیار نزدیكی هستند.اما تمركز در این مقاله بیشتر بر روی روش دمای تغییر فاز است.
4- روش دمای تغییر فاز (PIT)
روش دمای تغییر فاز یكی از بهترین روش‌های قابل دسترس برای انتخاب امولسیون كننده‌ها است. دمای تغییر فاز دمایی است كه در آن امولسیون از نوع آب در روغن W/O) ) به نوع روغن در آب (O/W) تبدیل می‌شود [6]. در واقع اساس این فرآیند بر این حقیقت استوار است كه تشكیل امولسیون از مواد فعال سطحی به‌وسیله‌ی دما قابل كنترل است. در دماهای پایین مولكولهای دوگانه دوستی مانند مواد فعال سطحی، حلالیتشان در آب بیشتر است و ماكرو امولسیون‌های روغن در آب تشكیل می‌دهند و در دماهای بالا حلالیتشان در روغن افزایش می‌یابد و ماكرو امولسیون‌های آب در روغن تشكیل می‌دهند[3].مطابق مطالعه ی دانشمندان مهاجرت مولكولهای دوگانه دوست از فاز روغن به فاز آب با تغییر ناگهانی دما امكان‌پذیر است[7].به عبارت دیگر زمانی كه سیستم در آغاز در دمایی بالاتر از دمای PIT است و به‌وسیله‌ی آب ناگهان رقیق می‌شود و دمایش به پایین‌تراز دمای PIT می‌رسد، یك تغییر ناگهانی در فاز اتفاق می‌افتد و از حالت آب در روغن به حالت روغن در آب تبدیل می‌شود[3].
5- تعیین PIT
به‌وسیله‌ی چندین روش تعیین می‌شود. یكی روش چشمی است. در بالای این دما امولسیون رقیق و آبكی است.در پایین این دما امولسیون سفید، كدر و غلیظ است. همچنین می‌توان این دما را به‌وسیله‌ی هدایت سنجی اندازه گرفت. روش سوم تعیین به‌وسیله‌ی pH است. در بالای این دما PH ناپایدار است. اما در پایین این دما كاملا ثابت است. در واقع در بالای این دما pH روغن را اندازه می‌گیریم و برای اندازه‌گیری pH باید نیروی یونی و هدایت داشته باشیم كه روغن هیچ كدام را ندارد[6].
6- استفاده از PIT در تهیه ی نانوامولسیون‌های حاوی میسل‌های معكوس
عیب روش دمای تغییر فاز این است كه در طی آن تنها نانوامولسیون‌های روغن در آب تشكیل می‌شود و بنابراین این نانوامولسیون‌ها تنها قادرند كه مولكولهای آب گریز را بارگذاری كنند[6]. اما به تازگی دانشمندان با استفاده از این روش نانوامولسیون‌های حاوی میسل‌های معكوس تهیه كرده‌اند.این سیستم قادر به بارگذاری داروهای آب دوست و انتقال آن به بدن است.این راهكار حلالیت مولكولهای آب دوست در روغن، در قالب یك سیستم میسلی معكوس مقاوم است.كارهای قبلی كه در این زمینه گزارش شده است شامل استفاده ی گسترده از پلی مر ها، حلال‌های آلی و روش‌های پرانرژی است. با این همه نانوپوشش دهی مواد آب دوست هنوز بحث برانگیز است و جای كار دارد [3].
در مطالعه این دانشمندان با استفاده از یك ماده ی فعال سطحی چربی دوست، یك محلول با میسل‌های معكوس تهیه می‌شود. داروی آب دوست مورد نظر به آن اضافه می‌شود. خاصیت آب دوستی دارو باعث می‌شود كه این داروها در داخل میسل‌های معكوس جای گیرند.به طور جداگانه یك ماده ی فعال سطحی دیگر، آب و روغن در مقادیر مشخص با هم مخلوط می‌شوند.سپس دما به آرامی بالا می‌رود. (دمای PIT قبلا برای این محلول اندازه گرفته شده است). محلول میسل‌های معكوس تشكیل شده در روغن كه دارو درون آن‌ها بارگذاری شده بود، به این سیستم گرم اضافه می‌شود. سپس یك رقت ناگهانی با آب در دمای اتاق صورت می‌گیرد. نتیجه تشكیل نانوامولسیون‌های تك تفرقی و بارگذاری شده ی دارویی با قطر ذرات 10 تا 20 نانومتر است. محلول‌های به دست آمده از این روش، تا ماه‌ها پایدار هستند و اثبات شده است كه به خاطر شكل خاصی كه دارند، به‌وسیله‌ی سیستم ایمنی بدن قابل‌شناسایی نیستند. شكل 2 فرآیند تولید این سیستم را به خوبی نشان می‌دهد[3].
7- جمع‌بندی
تهیه ی نانوامولسیون‌ها ی حاوی میسل‌های معكوس بارگذاری شده با مواد آب دوست به‌وسیله‌ی روش كم انرژی PIT پیشنهادی قوی برای انتقال داروهای آب دوست به بدن است. نانوامولسیون‌های به دست آمده از این روش مقاوم اند و زمانی كه با مواد دارویی مناسب بارگذاری شوند با آن‌ها سازگارند.به علاوه این نانوسیستم‌ها به خاطر شكل خاصی كه دارند به‌وسیله‌ی سیستم ایمنی قابل‌شناسایی نیستند.نانوامولسیون‌های تشكیل شده از روش دمای تغییر فاز تا ماه‌ها پایدارند و اندازه ی قطر ذرات آن‌ها 10 تا 20 نانومتر است.
منبع: ستاد توسعه فناوری نانو