این جنگ، از ۲۵۸ تا سال ۲۴۴ میلادی بطول انجامید. مسئلهٔ ارمنستان شاپور را دوباره با روم، درگیر کرد چرا که روم با وجود تعهد در عدم مداخله، نمی توانست با خونسردی شاهد الحاق این سرزمین به قلمرو حریف دیرینهٔ خویش باشد. خسرو بزرگ پادشاه ارمنستان که در ماجرای گوردیانوس بر ضد ایران با روم همکاری کرده بود، بر اثر یک توطئه داخلی که ظاهراً شاپور هم در آن دستی نامرئی داشت، کشته شد. بعد از وی شاهزادگان و بزرگان ارمنستان خود را فرمانبردار شاپور خواندند و شاپور پسر خویش هرمز اردشیر را به نام ارمن شاه، فرمانروای ارمنستان کرد اما اقدام رومیان، در پناه دادن به تیرداد، پسر خردسال خسرو، مایهٔ ناخرسندی شاپور شد و امپراتور روم گالوس نیز از پرداخت باقیماندهٔ غرامت یا در واقع باجی که فیلیپ، آن را تعهد کرده بود، نیز خودداری کرد، بنابراین بهانه ای به دست شاپور افتاد تا به روم حمله كند و در بارباليسوس حدود ميانه فرات شصت هزار نفر از سپاهيان رومي را نابود كرد و حدود 37 شهر رومي در سوريه و كاپدوكيه(ارمنستان روم) در طي اين جنگها تسخير يا غارت شدند.