در سال 123 پ م، سال جلوس مهرداد دوم به تخت شاهنشاهی اشکانی، پدر او اردوان دوم در جنگ با لشکريان مهاجم سکا کشته شد. اين دومين پادشاه اشکانی بود که در مدتی کوتاه در جنگ با اين مهاجمين کشته می شد. بعد از حملات آنتيوخوس سوم در زمان اردوان اول/ارشک دوم، شاهنشاهی اشکانی هيچگاه در موقعيتی چنين خطير و شکننده قرار نگرفته بود.
يوستينوس از اين مهاجمين با عنوان «تخاری» ياد می کند. تخاری ها گروهی از صحرانشينان آسيای مرکزی بودند که همراه با ديگر مهاجمين، احتمالا" از جمله سکاها، به سرحدات غربی، يعنی بخش شرقی شاهنشاهی اشکانی، حمله می کردند. جنگهای ممتد اشکانيان با اين صحرا نشينان در آخر باعث ساکن شدن برخی از سکاها در منطقه باستانی زرنگ شد که بعدها به نام آنها *****تان و بعد «سيستان» ناميده شد. اما گروه ديگری از اين صحرا نشينان به دشتهای آسيای ميانه مراجعت کردند و برای مدتی اشکانيان را به حال خود گذاشتند.
در آغاز سلطنت مهرداد دوم، فرماندار بخشهای غربی شاهنشاهی اشکانی، هيمروس، از لشکريان حاکم جديد بابل باستان، هيسپائوسن، شکست خورد. نابسامانی های اين دوره از حکومت اشکانی، جنگهای فرهاد دوم و اردوان دوم، به هيسپائوسن اين فرصت را داد که به بابل حمله کند و عملا" حکومت تمام بخش جنوبی بين النهرين و غرب دشت خوز (عيلام باستان) را در دست بگيرد. پايتخت هيسپائوسن که احتمالا" در کنار رود کرخه ساخته شده بود و در تاريخ به عنوان «اسپاسينو خاراکس» شناخته می شود، مرکز جديدی شد برای سلطنت نوپای «خاراسن» يا «حکومت ميشان» که تا زمان ساسانيان دوام آورد.
مهرداد دوم در ابتدای سلطنت خود، با حمله به غرب ايران، هيسپائوسن را شکست داد و هيمروس را نيز از حکومت خلع کرد. از اين پس، سلطنت خاراسن به عنوان يکی از پادشاهيهای دستنشانده اشکانيان، به حکومت خود ادامه داد. مهرداد با خلع هيمروس، ايالت ماد را که يکی از ايالات اصلی شاهنشاهی اشکانی محسوب می شد، دوباره به زير اختيار مستقيم حکومت مرکزی در آورد.
در شرق مملکت، سکاهای مهاجر به جنوب، دست به تشکيل حکومتهای محلی زدند. يک گروه از سکاها با نابود کردن باقی مانده های حکومت يونانی-بلخی، سلطنت جديد سکايی را در اين منطقه پايه گذاردند که تا مدتها به عنوان قدرت اصلی اين منطقه شناخته می شد. اين حکومت در بعضی مواقع تحت اختيار شاهنشاهی اشکانی بود و در مواقع ديگر، در موقعيتی به عنوان متحد اين شاهنشاهی به سر می برد. از طرفی، سکاهای مهاجر به زرنگ، جزو شاهنشاهی اشکانی شدند. پادشاه اين سکاها که از خاندانی به نام «سورن» برخاسته بود، به عنوان يکی از شش نفر اشراف اصلی دربار اشکانی در آمد و افتخار گذاشتن تاج به سر شاهنشاه اشکانی نصيب او و خانواده اش شد. موقعيت اين سورن در دستگاه حکومتی اشکانی بعدها مهمتر شد و يکی از افراد اين خاندان به عنوان فاتح جنگ معروف حران (کرهه) بر عليه کراسوس رومی، به تاريخ و حتی افسانه های ايران وارد شد.
بعد از اطمينان از امنيت شرايط در شرق، مهرداد توجه خود را به غرب، خصوصا" به ارمنستان، معطوف کرد. در زمان مورد بحث، آرداواز پادشاه ارمنستان به طرف رومی ها متوجه شده بود. مهرداد در جنگی بر عليه اين پادشاه، او را شکست داد و پسرش تيگران را به گروگان گرفت. نوشته های تواريخ ارمنی نشاندهنده اينست که شخص ديگری به جای آرداواز در اين زمان حکومت را در دست گرفته بود. اما تيگران به مساعدت لشکريان مهرداد، توانست به تخت سلطنت ارمنستان بنشيند و به عنوان تشکر، منطقه معروف «هفتاد دره» را به مهرداد دوم هديه داد.
مهرداد با توجه به پيشرفتهای رومی ها در غرب آسيا، سفيری را به ملاقات لشکريان سولا، کنسول رومی و فرمانده لشکريان روم در کيليکيه فرستاد. پيش از اين زمان، هيمروس، حاکم ماد، در مسئله جنگ بين دمتريوس سوم و فيليپ سلوکی دخالت کرده بود و نفوذ اشکانيان را به سوريه نيز بسط داده بود. اين امر، اشکانيان را به همسايگان روم تبديل کرد. سياستهای توسعه طلبانه روم و واگذار کردن بخشهايی از آناتولی به پرگاموم و روذس، سلطنتهای يونانی نزديک به روم، از ديد مهرداد پنهان نمانده بود. از طرفی، سلطنت اشکانی نيز به همين سياستها گرايش داشت، هرچند که برعکس رومی ها، اشکانيان تنها به کنترل آسيای غربی تمايل داشتند و خيال فتح روم را در سر نمی پروراندند، در صورتی که فتح ايران از آرزوهای روم و فرماندهان آن بود. اين امر می تواند به موقعيت اقتصادی ايران و آسيای غربی دلالت کند که برای روميان دارای جذابيتهای بسياری بود، اما شرايط محدود اقتصادی و موقعيت نامطلوب جغرافيايی روم، فتح اين منطقه را برای اشکانيان توجيه نمی کرد.
در همين زمان، تيگران دوم ارمنستان و مهرداد ششم پونتوس، هردو از پادشاهان قدرتمند و متحد مهرداد دوم، آريوبرزن، پادشاه کاپادوکيه که به روم تمايل داشت را از سلطنت اين مملکت خلع کردند و پسر کوچک مهرداد ششم پونتوس را به تخت سلطنت کاپادوکيه گماردند(92 پ م). سولا، فرمانده رومی، با فتح کاپادوکيه، پسر مهرداد ششم را خلع کرد و دوباره آريوبرزن را به پادشاهی گمارد. دخالت مهرداد دوم اشکانی در اين جنگ، نخستين برخورد اشکانيان با روم و شروع بيش از 600 سال جنگ ايران و روم بود.
بعد از اين زمان، بيشتر توجه مهرداد به شرق ايران معطوف شد. با فتح مرو و بيشتر ماورالنهر، اشکانيان توانستند از پيشرفت صحرانشينان جلوگيری کنند و تجارت اين منطقه را در دست گرفتند. از اين ببعد، مهرداد بيشتر وقت خود را در شرق ايران گذراند. وقايع بعدی که از لوحه های بابلی و مدارک سکه شناسی موجود است، نشاندهنده تغييراتی در غرب شاهنشاهی است.
يوستينوس از اين مهاجمين با عنوان «تخاری» ياد می کند. تخاری ها گروهی از صحرانشينان آسيای مرکزی بودند که همراه با ديگر مهاجمين، احتمالا" از جمله سکاها، به سرحدات غربی، يعنی بخش شرقی شاهنشاهی اشکانی، حمله می کردند. جنگهای ممتد اشکانيان با اين صحرا نشينان در آخر باعث ساکن شدن برخی از سکاها در منطقه باستانی زرنگ شد که بعدها به نام آنها *****تان و بعد «سيستان» ناميده شد. اما گروه ديگری از اين صحرا نشينان به دشتهای آسيای ميانه مراجعت کردند و برای مدتی اشکانيان را به حال خود گذاشتند.
در آغاز سلطنت مهرداد دوم، فرماندار بخشهای غربی شاهنشاهی اشکانی، هيمروس، از لشکريان حاکم جديد بابل باستان، هيسپائوسن، شکست خورد. نابسامانی های اين دوره از حکومت اشکانی، جنگهای فرهاد دوم و اردوان دوم، به هيسپائوسن اين فرصت را داد که به بابل حمله کند و عملا" حکومت تمام بخش جنوبی بين النهرين و غرب دشت خوز (عيلام باستان) را در دست بگيرد. پايتخت هيسپائوسن که احتمالا" در کنار رود کرخه ساخته شده بود و در تاريخ به عنوان «اسپاسينو خاراکس» شناخته می شود، مرکز جديدی شد برای سلطنت نوپای «خاراسن» يا «حکومت ميشان» که تا زمان ساسانيان دوام آورد.
مهرداد دوم در ابتدای سلطنت خود، با حمله به غرب ايران، هيسپائوسن را شکست داد و هيمروس را نيز از حکومت خلع کرد. از اين پس، سلطنت خاراسن به عنوان يکی از پادشاهيهای دستنشانده اشکانيان، به حکومت خود ادامه داد. مهرداد با خلع هيمروس، ايالت ماد را که يکی از ايالات اصلی شاهنشاهی اشکانی محسوب می شد، دوباره به زير اختيار مستقيم حکومت مرکزی در آورد.
در شرق مملکت، سکاهای مهاجر به جنوب، دست به تشکيل حکومتهای محلی زدند. يک گروه از سکاها با نابود کردن باقی مانده های حکومت يونانی-بلخی، سلطنت جديد سکايی را در اين منطقه پايه گذاردند که تا مدتها به عنوان قدرت اصلی اين منطقه شناخته می شد. اين حکومت در بعضی مواقع تحت اختيار شاهنشاهی اشکانی بود و در مواقع ديگر، در موقعيتی به عنوان متحد اين شاهنشاهی به سر می برد. از طرفی، سکاهای مهاجر به زرنگ، جزو شاهنشاهی اشکانی شدند. پادشاه اين سکاها که از خاندانی به نام «سورن» برخاسته بود، به عنوان يکی از شش نفر اشراف اصلی دربار اشکانی در آمد و افتخار گذاشتن تاج به سر شاهنشاه اشکانی نصيب او و خانواده اش شد. موقعيت اين سورن در دستگاه حکومتی اشکانی بعدها مهمتر شد و يکی از افراد اين خاندان به عنوان فاتح جنگ معروف حران (کرهه) بر عليه کراسوس رومی، به تاريخ و حتی افسانه های ايران وارد شد.
بعد از اطمينان از امنيت شرايط در شرق، مهرداد توجه خود را به غرب، خصوصا" به ارمنستان، معطوف کرد. در زمان مورد بحث، آرداواز پادشاه ارمنستان به طرف رومی ها متوجه شده بود. مهرداد در جنگی بر عليه اين پادشاه، او را شکست داد و پسرش تيگران را به گروگان گرفت. نوشته های تواريخ ارمنی نشاندهنده اينست که شخص ديگری به جای آرداواز در اين زمان حکومت را در دست گرفته بود. اما تيگران به مساعدت لشکريان مهرداد، توانست به تخت سلطنت ارمنستان بنشيند و به عنوان تشکر، منطقه معروف «هفتاد دره» را به مهرداد دوم هديه داد.
مهرداد با توجه به پيشرفتهای رومی ها در غرب آسيا، سفيری را به ملاقات لشکريان سولا، کنسول رومی و فرمانده لشکريان روم در کيليکيه فرستاد. پيش از اين زمان، هيمروس، حاکم ماد، در مسئله جنگ بين دمتريوس سوم و فيليپ سلوکی دخالت کرده بود و نفوذ اشکانيان را به سوريه نيز بسط داده بود. اين امر، اشکانيان را به همسايگان روم تبديل کرد. سياستهای توسعه طلبانه روم و واگذار کردن بخشهايی از آناتولی به پرگاموم و روذس، سلطنتهای يونانی نزديک به روم، از ديد مهرداد پنهان نمانده بود. از طرفی، سلطنت اشکانی نيز به همين سياستها گرايش داشت، هرچند که برعکس رومی ها، اشکانيان تنها به کنترل آسيای غربی تمايل داشتند و خيال فتح روم را در سر نمی پروراندند، در صورتی که فتح ايران از آرزوهای روم و فرماندهان آن بود. اين امر می تواند به موقعيت اقتصادی ايران و آسيای غربی دلالت کند که برای روميان دارای جذابيتهای بسياری بود، اما شرايط محدود اقتصادی و موقعيت نامطلوب جغرافيايی روم، فتح اين منطقه را برای اشکانيان توجيه نمی کرد.
در همين زمان، تيگران دوم ارمنستان و مهرداد ششم پونتوس، هردو از پادشاهان قدرتمند و متحد مهرداد دوم، آريوبرزن، پادشاه کاپادوکيه که به روم تمايل داشت را از سلطنت اين مملکت خلع کردند و پسر کوچک مهرداد ششم پونتوس را به تخت سلطنت کاپادوکيه گماردند(92 پ م). سولا، فرمانده رومی، با فتح کاپادوکيه، پسر مهرداد ششم را خلع کرد و دوباره آريوبرزن را به پادشاهی گمارد. دخالت مهرداد دوم اشکانی در اين جنگ، نخستين برخورد اشکانيان با روم و شروع بيش از 600 سال جنگ ايران و روم بود.
بعد از اين زمان، بيشتر توجه مهرداد به شرق ايران معطوف شد. با فتح مرو و بيشتر ماورالنهر، اشکانيان توانستند از پيشرفت صحرانشينان جلوگيری کنند و تجارت اين منطقه را در دست گرفتند. از اين ببعد، مهرداد بيشتر وقت خود را در شرق ايران گذراند. وقايع بعدی که از لوحه های بابلی و مدارک سکه شناسی موجود است، نشاندهنده تغييراتی در غرب شاهنشاهی است.