در اواخر سلطنت ارشک اول و اوايل سلطنت ارشک دوم، آنتيوخوس سوم، معروف به «کبير»، پسر و جانشين سلوکوس دوم، برای بازپسگيری شهربهای شرقی امپراتوری خود، به پارت و بلخ لشکر کشيد(212 پ م). در اين لشکرکشی، آنتيوخوس موفق شد سلطه اشکانيان روی قسمتهای غربی کشورشان (غرب دامغان) امروزی محدود کند و پايتخت آنها در هکامتومپيلوس (صددروازه، شهر قومس) را تسخير کند. اقدام بعدی آنتيوخوس، حمله به باختر و جنگ با پادشاه جديد آن، اوتيدم بود که به تازگی با سرنگونی ديودوتوس دوم، پادشاهی بلخ را به دست آورده بود. جنگ با بلخ منجر به قرارداد صلحی شذ مبنی بر شناختن سروری سلوکيان و پرداخت غرامت سالانه ببندد.
بعد از باختر، آنتيوخوس به طرف هند رفت و با سوبخاگاسنا، پادشاه مئوری آنجا که فرزند آشوکای بزرگ بود، قرارداد دوستی جديدی بست. در اينهنگام، آنتيوخوس از اخبار حمله رومی ها، که قدرت جديدی در مديترانه محسوب می شدند، به آناتولی باخبر شد. هانيبال، فرمانده معروف کارتاژی که سالها با رومی ها جنگيده بود در اينهنگام در دربار آنتيوخوس سوم در انتاکيه به سر می برد و اين بهانه ای بود برای پيشروی ارتش روم که به تازگی موفق به شکست دادن فيليپ پنجم مقدونی شده بود. در جنگی که بين آنتيوخوس سوم و لشکر روم در شهر مگنسيا در آناتولی روی داد (189 پ م)، آنتيوخوس شکست سختی خورد و به مشرق فرار کرد. خطر دولت نوپای روم در غرب آسيا برای نخستين بار احساس شد و اين اولين برخورد حکومتهای شرقی بود با دولت توسعه طلب روم. آنتيوخوس که بر اثر اين شکست و از دست دادن خزانه اش، امکان جمع کردن لشکر ديگری را نداشت، به قلمرو عيلام باستان گريخت و سعی کرد که با برداشت از معبد شهر شوش، برای مبارزه بر عليه روم اقدام کند، اما در سال 189 در عيلام کشته شد و سلطنت را به سلوکوس چهارم، پسر خود، واگذاشت.
در اينهنگام، پادشاه جديد پارت، فرهاد اول که پسر فرياپيت بود، به مستحکم کردن دوباره نفوذ اشکانيان بر غرب دامغان دست زد. اقدام فرهاد در کوچ دادن قبايل مردی از مازندران به اطراف «دروازه کاسپين» (منطقه سنگسر امروزی) باعث شد که راه حمله اشکانيان به مغرب ايران گشوده شود. از طرف شرق نيز فرهاد حکومت اشکانيان را در شمال سيستان و کرمان مستحکم کرد و عملا" پادشاهی يونانی بلخ را تحت فشار مستقيم خود گذاشت.
بعد از باختر، آنتيوخوس به طرف هند رفت و با سوبخاگاسنا، پادشاه مئوری آنجا که فرزند آشوکای بزرگ بود، قرارداد دوستی جديدی بست. در اينهنگام، آنتيوخوس از اخبار حمله رومی ها، که قدرت جديدی در مديترانه محسوب می شدند، به آناتولی باخبر شد. هانيبال، فرمانده معروف کارتاژی که سالها با رومی ها جنگيده بود در اينهنگام در دربار آنتيوخوس سوم در انتاکيه به سر می برد و اين بهانه ای بود برای پيشروی ارتش روم که به تازگی موفق به شکست دادن فيليپ پنجم مقدونی شده بود. در جنگی که بين آنتيوخوس سوم و لشکر روم در شهر مگنسيا در آناتولی روی داد (189 پ م)، آنتيوخوس شکست سختی خورد و به مشرق فرار کرد. خطر دولت نوپای روم در غرب آسيا برای نخستين بار احساس شد و اين اولين برخورد حکومتهای شرقی بود با دولت توسعه طلب روم. آنتيوخوس که بر اثر اين شکست و از دست دادن خزانه اش، امکان جمع کردن لشکر ديگری را نداشت، به قلمرو عيلام باستان گريخت و سعی کرد که با برداشت از معبد شهر شوش، برای مبارزه بر عليه روم اقدام کند، اما در سال 189 در عيلام کشته شد و سلطنت را به سلوکوس چهارم، پسر خود، واگذاشت.
در اينهنگام، پادشاه جديد پارت، فرهاد اول که پسر فرياپيت بود، به مستحکم کردن دوباره نفوذ اشکانيان بر غرب دامغان دست زد. اقدام فرهاد در کوچ دادن قبايل مردی از مازندران به اطراف «دروازه کاسپين» (منطقه سنگسر امروزی) باعث شد که راه حمله اشکانيان به مغرب ايران گشوده شود. از طرف شرق نيز فرهاد حکومت اشکانيان را در شمال سيستان و کرمان مستحکم کرد و عملا" پادشاهی يونانی بلخ را تحت فشار مستقيم خود گذاشت.